可烯醇化酮的α-羥胺化反應
一、以苯乙酮或ben丙酮的α-羥胺化反應
以苯乙酮或ben丙酮為底物,在高效、多功能流動化學工藝平臺進行了α-氯亞硝基衍生物原位制備、底物拔氫、α-羥胺化反應、硝酮中間體酸解、產物分析、液液分離、環戊酮骨架循環套用的整個流程(下圖)。
該連續流工藝平臺實驗室和放大規模反應單元采用的是康寧 LowFlow Reactor 和G1反應器,康寧反應器無縫放大的技術優勢是該反應進一步擴大產能的保障。
圖7. 苯乙酮或ben丙酮的α-羥胺化反應連續流反應體系
底物苯乙酮/ben丙酮與LiHMDS進入反應模組I在0℃、1 min停留時間條件下完成拔氫反應。
反應液與發生器II中生成的 1-氯-1-亞硝基環戊烷進入反應模組II在0℃、1 min停留時間條件下發生親電胺化反應。
所得反應液中的硝酮中間體與鹽酸進入反應模組III在60℃、1 min停留時間條件下發生酸解,原料轉化率分別為70%(苯乙酮)和98%(ben丙酮),產物分離收率分別為62%(苯乙酮)和90%(ben丙酮)。
表8. 產物收率隨時間和溫度變化曲線
值得一提的是,在反應釜條件下,如果以一級酮(苯乙酮)為底物,即便將反應溫度冷卻至-78℃,反應生成的硝酮中間體還是更容易與原料烯醇負離子質子交換,進一步反應后只能得到46%的二胺化雜質。而在連續流工藝條件下,得益于物料的快速混合效果、低返混以及局部化學計量的精準控制,有助于得到目標產物,避免二胺化雜質的產生(下表)。
對比典型的間歇釜反應條件(-78℃),在連續流工藝中,親電胺化反應可以在更溫和的反應溫度(0℃)中進行,同時避免物料分解并在停留時間1分鐘內達到幾乎定量的轉化。但不建議嘗試高于0℃的反應條件以進一步減少停留時間,這可能會導致堵塞或物料的爆炸性分解。
反應模塊III的出料口集成了Zaiput高效液-液分離器在用來在線自動分離水相和有機相,水相中基本為純的目標產物的鹽酸鹽,有機相中主要為環戊酮骨架。對有機相進一步處理以回收環戊酮,可轉化為環戊酮肟,分離收率83%。環戊酮骨架的循環利用,使整個工藝更加綠色環保。
Zaiput 液-液分離器是康寧在中國代理的在線分離儀器。是由MIT孵化出來的新型技術,可取代傳統萃取技術。
二、擴展實驗
維持反應器設置不變,嘗試了包括苯乙酮在內的22個底物,原料轉化率和產物分離收率列于下表:
實驗結果討論
本通過*、高效、可放大的連續流平臺,可實現從可烯醇化酮和α-氯亞硝基化合物1a以高分離收率制備α-羥胺化酮化合物庫。
對高附加值的α-羥胺化酮中間體的生產可以實現工業化生產。
分別以一級、二級和三級酮類化合物為原料制備了22個α-羥胺化酮化合物,為幾種醫藥中間體 (包括世衛組織必需品和短缺藥物)的生產開辟了道路。
本項研究充分體現了連續流工藝的主要優點包括:高效的傳熱、傳質系數,在線分析的集成、很少的占地面積等。反應平臺保持了緊湊和高度集成的反應器設計(包括輔助設備在內小于2平方米)。
連續流工藝條件下毒性和有潛在爆炸風險的化合物的原位制備和消耗使反應對環境的影響大大降低,對綠色合成技術延伸與拓展具有顯著的參考意義!
Reference:
Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy,Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ,Green Chem., 2021, 23,2336