最新一期的《專用化學品》（《Speciality-Chemicals》）雜志刊登了聞名CDMO企業Raybow Pharmaceutical（瑞博制藥 九洲藥業子公司）高級商務拓展總監Dirk Hütten 分享的應用康寧反應器實現快速研發，快速生產甲基吡唑衍生物的案例。

該案例強有力地說明了如何應用康寧反應器快速工藝開發和無縫放大技術優勢實現藥物的安全、高效、低成本醫藥研發并實現放大生產的，相信對您一定有所啟發！

“我們要講的是關于僅經過1周的實驗開發和1周的生產放大就獲得1噸產品的故事”

—— Dirk Hütten博士

實驗與生產過程

生產甲基吡唑衍生物的化學反應從鋰鹵交換開始-丁基鋰與有機溴化物反應生成相應的有機鋰衍生物。然后使用四氫呋喃作為溶劑與dian甲烷進行甲基化反應形成所需的產品。反應中遭遇的問題是瑞博尋求連續流解決方案的原因：

副反應：反應受到其他中間產物的限制，例如溴化物可能與吡唑鋰中間體或正丁基鋰發生副反應；

安全性：正丁基鋰能與水、氧和四氫呋喃發生劇烈反應。為了避免相關危險，反應過程中需要用到干燥的溶劑和設備，無氧低溫反應環境；

毒害性：dian甲烷是高致癌物質，需要很好的抑制揮發，避免人為接觸；

可行性：其他物理參數，如反應物的密度和熔點或沸點，可能進一步限制反應窗口。

· 一周工藝開發：

瑞博在康寧G1進行了實驗室工藝評估。并進行了正交實驗設計，設定了加熱、冷卻、混合和停留時間等反應參數，并對放大前可能出現的各種安全問題進行了研究。

· 一周放大生產：

關于放大過程的問題以及解決辦法，Hütten的描述如下：

最初我們認為泵系統會是一個問題，但最終被證明并不是問題，因為流速不是限制因素。

由于泵要連續兩周24/7運行，dian甲烷的高密度也是另外一個風險。瑞博利用重力使泵工作，從而繞過了這個問題。

為了解決潛在的堵塞問題，公司在G1和G4上都安裝了自動緊急停機裝置。一旦出現堵塞，如有必要，系統將停止進料，慢慢向體系中加入溶劑以沖洗反應。

該工藝裝置同時另外配置了一個廢液收集罐。

該連續流工藝的關鍵是將溫度控制在-30°c或以下。這可以防止鋰鹽沉淀堵塞泵（泵的每次啟動和關閉階段意味著損失20 kg的產品）并保持反應的高選擇性。

最終，事實證明了該工藝通過康寧反應器*實現了直接無縫放大。

Hütten博士總結道： “瑞博的三個關鍵標準是安全、效率和時間。我們希望通過控制反應來確保生產安全，不僅通過控制反應參數，還設置安全閥、自動緊急停機裝置以及其他方式來控制反應進程保障安全性。效率是連續流反應的關鍵優勢。通過設置正確的參數、進料量、溫度和流速，我們可以防止副產物和雜質的積聚，并提供穩定的質量，這對我們來說非常重要。”

· 一噸產品交付：

Hütten博士最后強調：“從時間上看，瑞博在一周內完成了實驗室的化學工藝開發，并在另一周內直接擴大到康寧G4反應器，產量為10公斤/小時，或1噸/周。如此短的時間達到生產目標，這在釜式工藝中是不可能實現的。

案例討論與拓展

該項工藝可以在如此短的時間內實現工業化生產，離不開瑞博科研及工藝團隊對連續流技術以及康寧反應器的深刻理解。瑞博在工藝設計與放大過程中綜合考慮了眾多影響因素，瑞博3個1的故事為制藥行業連續流技術應用的拓展提供了非常有價值的參考！

制藥行業對質量、品質的要求非常高，尤其是對于CXO 企業面臨全球化競爭、知識產權、環境監管、?；飞a等挑戰。企業如何脫穎而出？新理念、新技術的應用。微通道連續流技術正是時代呼喚而出的一項21世紀性化學合成技術。

康寧在材料領域有著170多年的技術積累，康寧微通道反應器優異的材質和*的心型通道設計可以：

兼具安全與效率?？祵幏磻鳂O大提高單位體積反應物料的換熱面積，分子擴散距離短，傳質快，反應迅速*，反應體系條件可控，避免副反應發生；

連續自動化?？梢灾悄芸刂粕a工藝參數以及處理各種應急措施，實現連續無人操作，保障人身安全；

保證質量?？祵幏磻骺梢阅褪軓娝?、強堿的腐蝕，避免藥物制造過程中出現金屬離子殘留，大大降低雜質的含量。同時康寧反應器的心型通道設計保證反應停留時間的一致性，從而保障產品質量穩定性；

成本效益?？祵幏磻髡嫉孛娣e遠遠小于釜式反應，節省土地開支。研發到生產的高效進行大量的節省了時間和資金投入成本；

高效靈活?？祵幏磻髌脚_本身具有普適性，不是針對哪個反應或者哪個藥物品種設計的，而是一個多功能平臺，可以進行各個分子的快速合成。